柳叶刀综述:消化性溃疡(一)


导读

消化性溃疡通常位于胃和十二指肠近端,但他们也可以发现于食管或美克尔憩室。本文消化性溃疡病指的是位于胃或十二指肠的消化性溃疡。


传统上,分泌过度的酸性环境和饮食因素或压力被认为是导致消化性溃疡病的原因,但二十世纪下半叶幽门螺杆菌感染的发现与非甾体类抗炎药(NSAID)的广泛使用在已经改变了这种看法。


致病机制和危险因素


幽门螺杆菌和非甾体抗炎药或阿司匹林的使用是胃和十二指肠溃疡的主要危险因素。然而,只有少数人感染幽门螺杆菌或服用非甾体类抗炎药或阿司匹林会导致消化性溃疡病,这表明个体对细菌毒性和药物毒性的易感性对黏膜损伤的发生至关重要。


非甾体抗炎药和阿司匹林是与消化性溃疡及其并发症相关的其他主要危险因素。与非药物使用者相比,非甾体抗炎药的使用使消化性溃疡并发症风险增加了4倍,而阿司匹林使用者增加了2倍。非甾体类抗炎药和阿司匹林的使用或幽门螺杆菌感染、并发症的发生在很大程度上是由疾病和老化的驱动,同时使用非甾体类抗炎药或阿司匹林与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、糖皮质激素、醛固酮拮抗剂或抗凝血剂大幅增加上消化道出血的风险,吸烟和社会经济状况差的作用还不清楚。有研究显示阿司匹林使用和消化性溃疡病患者携带特定基因多态性之间的联系,但这些研究的临床意义还有待确定。


许多习惯服用非甾体抗炎药或阿司匹林的人并发幽门螺杆菌感染。这两个因素在消化性溃疡病中的相互作用是有争议的。随机对照试验表明,根除幽门螺杆菌对刚开始服用非甾体抗炎药的患者有益,而对那些长期使用NSAID治疗的患者则无效。一项观察性研究的荟萃分析发现,单纯性消化性溃疡在幽门螺杆菌阳性患者中比在幽门螺杆菌阴性患者中更常见(比值比[OR] 2.12,95%CI:1.68-2.67)。这项荟萃分析的解释是,幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药和阿司匹林的使用都会增加消化性溃疡病的风险,而不接受非甾体抗炎药或阿司匹林的幽门螺杆菌感染患者中这种疾病并不常见。


至少五分之一的病例是幽门螺旋杆菌阴性、NSAID阴性、阿司匹林阴性消化性溃疡病。危及生命的疾病也可能引发这种疾病。丹麦的一项研究表明,心理应激与发病率增加相关。与非甾体抗炎药或幽门螺杆菌感染无关的特发性消化性溃疡的患病率尚不清楚,因为对幽门螺杆菌阴性的慢性胃炎患者的分子研究显示,几乎一半的患者是假阴性。


病理生理


幽门螺杆菌如何诱导胃十二指肠黏膜不同类型病变的发展尚不完全清楚。幽门螺杆菌感染相关的炎症可导致胃酸减少或胃酸过多,从而确定溃疡类型。全胃炎与分泌不足密切相关,也与胃溃疡的形成有关。然而,10%-15%的幽门螺杆菌感染患者有与十二指肠溃疡、来自高胃泌素血症的胃酸分泌增加和胃窦生长抑素含量降低有关的胃窦胃炎。


生长抑素抑制及随后对胃的刺激增加了肠嗜铬样细胞的组胺分泌,导致胃酸和胃蛋白酶分泌增加。在这个过程中,生长抑素及胃泌素相互作用的重要性是明显的,因为十二指肠溃疡患者的胃窦组织中D细胞和生长抑素水平降低,而G:D细胞比例及胃泌素:生长抑素的比例增加。根除幽门螺杆菌后,十二指肠溃疡患者生长抑素mRNA表达增加,胃泌素mRNA表达减少。胃窦为主的胃炎胃酸分泌过多和反馈抑制不足可能与十二指肠球部酸性环境及胃上皮化生的发生有关,这可能被侵占并有利于球茎部溃疡形成。


非甾体抗炎药通过全身和局部的机制损伤胃黏膜,但环氧合酶1(COX-1)衍生的前列腺素的全身性抑制作为主要的机制。减少黏膜前列腺素值与黏液和碳酸氢盐分泌降低、细胞增殖抑制、黏膜血流量减少有关,这是维护黏膜完整性必不可少的。考克斯假说的研究显示,外源性前列腺素合用降低黏膜损伤的支持。


COX-2选择性非甾体类抗炎药减少溃疡的风险。然而,这一假说并不能完全解释黏膜损伤的频谱。服用非甾体抗炎药的人黏膜前列腺素可能会大量减少,而不发生胃黏膜病变。NSAID具有不同的理化性质和范围广泛的酸碱解离常数值,说明毒性和局部损伤程度有差异。


非甾体抗炎药通过破坏黏液磷脂或细胞膜和线粒体氧化磷酸化解偶联而导致黏膜损伤。黏膜完整性的丧失伴随着管腔内容物如酸、胃蛋白酶、食物、胆汁和幽门螺杆菌引起的组织反应。因此,COX衍生的前列腺素抑制、血管损伤和局部效应是非甾体抗炎药引起溃疡的主要原因。


低剂量阿司匹林还可引起粘膜损害的患者通过局部和全身的机制,虽然全身效应的直接证据不足。伤害一旦被诱导,来自组成型表达COX-1和COX-2酶似乎在粘膜修复中心作用的前列腺素,由于非选择性COX-2选择性非甾体类抗炎药,已被证明消化性溃疡愈合延迟。


特发性消化性溃疡的发病机制在很大程度上是未知的。黏膜防御机制和侵袭因素之间的不平衡,包括胃酸高分泌状态,被认为是存在的。然而,大多数胃分泌的研究是在螺杆菌之前的时代做的,现在我们知道,大部分的改变是继发于幽门螺杆菌感染的作用。其他可能的致病因素包括缺血、药物、代谢紊乱、病毒、组胺、放疗、嗜碱性细胞和嗜酸性粒细胞浸润。


临床表现及诊断


消化性溃疡的症状因其非特异性而预测价值有限。十二指肠溃疡患者通常感到饥饿或夜间腹痛。相比之下,胃溃疡患者有餐后腹痛、恶心、呕吐和体重减轻等症状。未经治疗的消化性溃疡患者通常有自愈性和复发性的复发症状,而致病因素(如幽门螺杆菌感染或NSAID使用)仍然存在。老年消化性溃疡患者常无症状或症状轻微。


出血、穿孔或胃出口梗阻是消化性溃疡的主要并发症。出血,表现为呕血或黑便,几乎一半的患者没有任何先兆症状的发生。全世界消化性溃疡出血住院人数稳步下降,但病死率稳定在5%-10%。穿孔通常表现为突然发生上腹部剧烈疼痛。根据年龄和合并症,死亡率可高达20%。


内镜检查是诊断消化性溃疡的黄金标准。除了排除恶性疾病外,通过组织学或快速尿素酶试验检测幽门螺杆菌感染对于后续治疗计划至关重要。建议老年患者行上消化道内镜检查以排除或确认该疾病。


治疗管理


1. 幽门螺杆菌的根除


预防溃疡复发是减少发病率和死亡率最重要的长期目标。越来越多的证据表明,单独根除幽门螺杆菌感染或足以治愈相关的消化性溃疡,并在缺乏维持性酸抑制治疗的情况下,防止复发和复发性出血。然而,幽门螺杆菌感染的成功治疗是一个全球性的挑战,因为抗生素耐药性越来越普遍。 


标准一线疗法曾作为治疗方法,包括质子泵抑制剂(PPI)和两种抗生素,如克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑(称为7-14天的PPI三联疗法)。然而,随着抗生素耐药性的增加,根除幽门螺杆菌的有效性已经从二十年前的90%下降到现在许多国家的不到70%。


理想的情况是,治疗应以药敏试验为基础。因为这些测试没有广泛使用,一线治疗的选择应基于对抗生素耐药性的局部流行。如果药敏试验是不可行的,在克拉霉素耐药率超过15%的地区,应放弃含克拉霉素的PPI三联疗法。


在对克拉霉素耐药性较低或确定对克拉霉素敏感的个体时,可以使用PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI +克拉霉素+甲硝唑方案。随着高剂量PPI的使用(两次常规剂量)和将三联疗法持续时间从7天延长到14天最大值,根除率升高。推荐的一线标准治疗方法是14天含铋剂四联疗法(PPI、铋盐、四环素和甲硝唑)或非铋四联伴随疗法(PPI,克拉霉素,阿莫西林,甲硝唑)14天;两者都有超过90%的根除率(表1)。


序贯疗法是四联疗法的另一种形式,使用 PPI+阿莫西林的5天双重疗法,然后用PPI+克拉霉素+替硝唑或甲硝唑进行为期5天的三联治疗。总的来说,序贯疗法的根除率优于7天和10天三联疗法,但不优于14天三联疗法、铋剂疗法和非铋剂伴随疗法的根除率,这种治疗方法不推荐(图1)。


混合四联疗法结合10-14天的PPI+阿莫西林双重治疗与7天克拉霉素+甲硝唑治疗。混合四联疗法的疗效与四联或序贯四联疗法相当,在非意大利人群中比其他人群更有效。 


在日本的一项队列研究,vonoprazan(沃诺拉赞),一种有力的新型钾竞争酸阻滞剂联合阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑作为一线或二线治疗,在有消化性溃疡史患者中取得了超过90%的根除率。


左氧氟沙星(PPI、左氧氟沙星、阿莫西林)三联疗法用于补救疗法,在喹诺酮类耐药低(10%)的地区,二线治疗的根除率为74%~81%。然而,抗幽门螺杆菌的主要喹诺酮的增加,降低了含左氧氟沙星疗法的有效性。含铋剂四联疗法是一种标准三联疗法治疗失败后的有效二线疗法,根除率77-93%。此方案建议在其他非铋剂四联疗法失败后使用。


左氧氟沙星三联方案中中加入铋剂则三联疗法变成了一种四联疗法,所有这些方案现在推荐使用14天。如果一种方案治疗不成功(如果进行内镜检查并且考虑非铋基治疗),或连续两次治疗失败后,强烈推荐进行药敏试验。


当无法进行幽门螺杆菌培养,或至少三种推荐方案失败时,10天利福平为基础的三联疗法(PPI,利福平和阿莫西林)是一种有效的补救方案,有66-70%的根除率。对青霉素过敏的病人,铋剂四联疗法被推荐为一线疗法,氟喹诺酮类为基础的方案可以作为救援的选择。克拉霉素耐药性较低(15%)地区,PPI+克拉霉素甲硝唑联合可作为一线治疗方案(图1,表1)。


表1. 消化性溃疡中治疗幽门螺杆菌感染的常用推荐疗法

其他方案联合使用不同的抗生素,结果相似(例如三联疗法可以联合质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林+甲硝唑或PPI+甲硝唑+克拉霉素)。序贯四联疗法包括一个为期5天的PPI+阿莫西林双重治疗,随后进行为期5天的PPI+克拉霉素+替硝唑或甲硝唑三联疗法。混合四联疗法包括10-14天的PPI+阿莫西林双重治疗以及7天克拉霉素治疗,最后(或开始,进行逆向治疗)使用甲硝唑治疗。1.如果患者有青霉素过敏史则使用甲硝唑。2.双倍剂量:奥美拉唑40 mg,兰索拉唑60 mg,雷贝拉唑40 mg,埃索美拉唑40 mg。3.作为补救方案,可以增加铋剂为基础的疗法(作为氟喹诺酮的四联疗法)。4.三个推荐方案都失败或无法行幽门螺杆菌药敏试验时使用。


图1.  消化性溃疡中幽门螺杆菌感染治疗流程。*克拉霉素和甲硝唑耐药率较高的首选方案


同时人们越来越关注使用益生菌作为辅助治疗来增加幽门螺杆菌的根除率和减少抗生素相关的不良事件,尽管需要进一步的研究。


2. 非甾体类抗炎药相关消化性溃疡


非甾体抗炎药和阿司匹林是高收入国家最重要的导致消化性溃疡的原因,幽门螺杆菌的患病率正在下降。由于幽门螺杆菌相关性溃疡不能与NSAID相关的溃疡相鉴别,建议对幽门螺杆菌进行检测和治疗。超过85%的非甾体抗炎药或阿司匹林相关溃疡在停药进行6-8周PPI治疗后愈合。但如果患者继续使用非甾体抗炎药则会延迟愈合。


使用抑酸剂的综合疗法是推荐的预防策略。对于阿司匹林使用者PPI是否比H2受体拮抗剂更好尚存争议。然而,法莫替丁对依从性差或不想使用PPI的患者是一个合理的选择。


幽门螺杆菌感染在溃疡性出血患者中的作用值得进一步研究。有研究表明,即使在没有胃保护治疗的情况下,根除幽门螺杆菌也能降低阿司匹林相关的复发性溃疡出血的风险。


在NSAID使用者中,有许多预防胃十二指肠溃疡及其并发症的策略。这些策略包括非甾体抗炎药使用中联合PPI、H2受体拮抗剂或米索前列醇;COX-2选择性非甾体抗炎药代替非选择性非甾体类抗炎药;联合胃保护剂与COX-2选择性非甾体类抗炎药。


与低剂量阿司匹林不同,没有证据表明H2受体拮抗剂可以预防非甾体抗炎药引起的溃疡出血。另一项荟萃分析发现,标准剂量的H2受体拮抗剂不能降低胃溃疡的风险。尽管米索前列醇能有效防止非甾体类抗炎药相关消化性溃疡并发症,肠胃不适、引产等行为限制了米索前列醇的使用。


服用非甾体抗炎药的患者通常使用阿司匹林、非阿司匹林抗血小板药物、抗凝剂和皮质类固醇。尽管阿司匹林的使用减少了COX-2抑制剂的胃肠道保护作用,但间接证据显示服用COX-2抑制剂和阿司匹林的患者比非服用非甾体抗炎药和阿司匹林的患者消化性溃疡并发症更少。


值得注意的是,非甾体抗炎药和阿司匹林可引起下消化道出血,酸抑制不能阻止十二指肠黏膜损伤。两项大型随机试验表明,塞来昔布比非甾体抗炎药加PPI更有效。塞来昔布对非选择性非甾体抗炎药加PPI的优势是由于继发于假定小肠出血的贫血大幅度减少。然而,不同的非选择性非甾体类抗炎药引起下消化道出血的趋势不同,有数据表明PPI可能加剧NSAID引起的小肠损伤。塞来昔布在这两个大型试验的优势是否可以外推到其他非选择性非甾体类抗炎药尚不清楚。


大多数消化性溃疡病患者在PPI治疗6-8周后痊愈。如果溃疡不能愈合,应检查药物的依从性。血液检验和病史采集经常被忽视。虽然没有可靠的证据证明,但常常推荐加倍PPI剂量继续维持6-8个月。血清学检测有助于检测假阴性幽门螺杆菌感染。排除非甾体类抗炎药或阿司匹林使用或假阴性幽门螺杆菌感染状态后,对其他特殊原因应加以探讨,包括恶性肿瘤,感染(如巨细胞病毒)、Crohn病、血管炎、上腹部放射性检查、可卡因的使用和卓-艾综合症等。


伴随幽门螺杆菌感染发病率的下降,特发性溃疡的患者的诊断也越来越明确,而这些患者复发、出血并发症甚至死亡的风险可能增加。虽然长期PPI治疗经常被推荐,没有证据证明这种方法可以提高临床疗效。


图2. 非甾体类抗炎药使用者消化性溃疡预防的管理


待续...


文献来源:Peptic ulcer disease.Lancet (London, England).2017,390 (10094):613-624


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